林女士（化名）3年前被诊断为结肠癌肺、肝、卵巢多发转移，病情晚期失去手术机会，遂求诊我院胃肠肿瘤内科。陈奕贵主任团队接诊后，经过筛选，患者一线治疗入组“安美木单抗（抗EGFR单抗）联合抗PD-L1单抗及FOLFIRI对比西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗野生型晚期结直肠癌的有效性和安全性的IIb期临床研究”。

　　经过3个周期的化疗后，患者的肿瘤明显缩小，疗效达到PR（部分缓解），疼痛明显缓解，生活质量得到显著提升。

　　疗效持续了8个多月，患者肿瘤出现进展。经检测，患者肿瘤细胞的人表皮生长因子受体2（Her-2）阳性，三线治疗入组“注射用SHR-A1811对比研究者选择的治疗方案治疗经过奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败的HER2阳性晚期结直肠癌的随机、开放、阳性药对照、多中心III期临床研究”。经过4个周期的治疗后，肝脏肿瘤退缩，总疗效SD（缩小的稳定）。目前林女士接受SHR-A1811单药治疗已接近11个月，肿瘤控制稳定。

　　

延伸阅读

　　

目前针对肠癌Her-2的检测方法及判读标准

　　晚期结直肠癌（mCRC）Her-2阳性发生率约为3%-5%，多见于RAS/BRAF野生型左半肠癌患者，预后较Her-2阴性患者差。目前mCRC患者的Her-2检测方法有免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）。基于IHC/ FISH检测方法，Valtorta等人提出了CRC患者Her-2阳性的HERACLES诊断标准，具体为：

　　1.IHC（+++）的肿瘤细胞数超过50%；

　　2.IHC（+++）的肿瘤细胞数占10%-50%且FISH检测阳性；

　　3.IHC（++）的肿瘤细胞数超过50%且FISH检测阳性；其中FISH阳性定义为超过50%的肿瘤细胞HER-2/CEP17≥2（下图）。这与乳腺癌和胃癌对Her-2阳性的诊断标准存在不一致。

　　

目前针对Her-2阳性肠癌已获临床验证的治疗方案

　　

双靶向联合治疗

　　曲妥珠单抗（Trastuzumab）+ 拉帕替尼（Lapatinib）的HERACLES-A试验：针对标准化疗失败的HER-2阳性mCRC患者，ORR为30%，中位PFS 4.7个月，疾病控制率（DCR）74%。 

　　曲妥珠单抗-美坦新偶联物（TDM-1）的HERACLES-B试验：针对标准化疗失败的HER-2阳性mCRC患者ORR仅9.7%，但疾病控制率77.4%，中位PFS 4.1个月，疗效低于DS-8201。

　　曲妥珠单抗+图卡替尼（Tucatinib）的MOUNTAINEER试验：针对RAS野生型标准化疗失败的HER-2阳性mCRC患者，ORR达38.1%，中位PFS 8.2个月，中位OS 24.1个月。2023年FDA批准此联合方案用于难治性HER-2阳性mCRC。图卡替尼优势在于选择性抑制HER-2，避免EGFR相关毒性。基于图卡替尼联合曲妥珠单抗在mCRC后线治疗的良好疗效，目前正在进行的国际性、开放标签的3期随机对照试验MOUNTAINEER-03，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗及 mFOLFOX6对比 mFOLFOX6 联合或不联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在Her-2阳性mCRC患者的一线治疗作用，因此Her-2阳性肠癌的晚期一线治疗的临床实践在未来有可能改变。

　　曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（Pertuzumab）的MyPathway试验：针对标准化疗失败的HER-2阳性mCRC患者，ORR为32%，RAS野生型亚组ORR提升至40%，中位PFS 5.3个月。

　　

抗体药物偶联物（ADC）

　　抗体-药物偶联物（ADC）是通过一个化学链接子将具有细胞毒性的药物链接到抗体上，以抗体作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，被认为是新一代抗体靶向治疗药物（俗称靶向化疗）。以HER-2为靶点的ADCs，将HER-2单抗/双抗作为载体，通过链接子连接小分子毒素，其兼具了HER-2 抗体的高度靶向性以及细胞毒药物的强大杀伤力。新一代 HER2-ADC药物通过使用更稳定的可裂解链接子和定向设计的高活性细胞毒药物，在血液中更加稳定，同时载药量增加以及细胞毒效力增强，部分药物毒素还可以产生旁观者效应，均使其可以产生更强的抗肿瘤效果。

　　德曲妥珠单抗（DS-8201，Enhertu）的DESTINY-CRC01试验：针对HER-2高表达（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）多线治疗mCRC患者，ORR达45.3%，中位PFS 6.9个月，中位OS 15.5个月。目前FDA已批准用于HER-2阳性实体瘤（包括结直肠癌）。

　　SHR-A1811是我国恒瑞医药自主开发的以HER-2为靶点的ADC药物，由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体（SHR-1805）和 SHR-169265 小分子细胞毒药物偶联而成。该患者Her-2阳性，三线接受SHR-A1811单药治疗取得无进展生存（PFS）将近11个月，目前肿瘤控制依然良好。

　　

科室简介

　　我院胃肠肿瘤内科陈奕贵主任团队针对HER-2阳性晚期肠癌的治疗仍然在不断的优化或研究探索中，包括不同抗Her-2药物的个体化选择、与不同化疗方案的联合以及联合新型免疫治疗等，取得了较常规治疗更好的疗效，为患者带来了新的希望。目前科室作为福建省肿瘤新药研究高地，每年均有承接数十项新药临床研究，使得患者不但能获得更好的药物、更好的疗效，而且还能减少经济负担（临床研究大部分药物及检查是免费的）。